Huzursuz bacaklar sendromunun etiyopatogenezi henüz net olarak ortaya konulamamıştır. Semptomların gece vaktinde başlaması ve uyku ile devam etmesi bacak sallama veya yürüme ile semptomların hafiflemesi veya geçmesi nedeni ile etiyopatogenezde en önemli faktörün; bu sirkadyen ritmi sağlayan santral sinir sisteminde dopamin döngüsünün olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca son zamanlarda HBS’lu hastalarda substansia nigradaki mitokondri sayısında ve bunlardaki ferritin miktarında artma gösterilmiştir. Bir otopsi çalışmasında da huzursuz bacaklar sendromlu olguların putamenlerinde dopamin-2 reseptörlerinde belirgin azalma ve substansia nigralarında tirozin hidroksilaz miktarında artma saptanmıştır. Huzursuz bacaklar sendromunda özellikle genç yaşta başlayanlarda genetik yatkınlık üzerinde durulmuştur; 12q (RLS1), 14q (RLS2), 9p (RLS3),2q (RLS4), 20p (RLS5) kromozomları HBS için lokus olarak bulunmuştur. Huzursuz bacaklar sendromunda spinal nöronların işlevinde de bozukluk olduğu öne sürülmüştür, spinal kordun uyarılabilirliğinin arttığı ve bunun göstergesi olarak fleksör refleks aktivitesinde artma olduğu gösterilmiştir. Tüm bu bulgular HBS’nun bazal ganglianın dopaminerjik nöronlarındaki işlev bozukluğunun spinal korddaki sensorimotor aktiviteyi değiştirmesi sonucu ortaya çıktığını düşündürmektedir.