Öz

Bu çalışmada primer insomni ve nörodejeneratif hastalıklarda ketiapinin uyku üzerine etkilerinin polisomnografi verileri ile retrospektif değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

1 Ocak 2010-1 Haziran 2023 tarihleri arasında hastanemiz nöroloji anabilim dalı uyku polikliniğinde takip edilen, polisomnografi tetkiki yapılmış 49 hastanın kayıtları retrospektif incelendi. Çalışmaya 18-65 yaş arasında primer insomni ve nörodejeneratif hastalık tanısı alan hastalar dahil edildi.

Yirmi altı kadın, 23 erkek toplam 49 hastanın ortalama yaşı 56,67 idi. Ketiapin dozu ortalaması 59,37 idi. Uyku latansı, evre 1 (N1) süresi, evre 2 (N2) süresi, ortalama ve minimum SO₂ ve apne-hipopne indeksi benzerdi. Toplam uyku süresi, evre 3 (N3) süresi ve hızlı göz hareketi/rapid eye movement (REM) uyku süreleri nörodejeneratif hastalarda daha fazlaydı. Ketiapin kullanan primer insomnili olgularda non-REM 3 süresi daha kısaydı. Ketiapin kullananlarda uyku süresi ve REM süresi nörodejeneratif grupta, uyku latansı ise primer insomnide daha uzundu. Ketiapin kullanan hastalardan primer insomnide N2 uyku yüzdesi daha yüksek, N3 uyku yüzdesi ise daha düşük iken nörodejeneratif hastalarda uyku yüzdelerinde fark yoktu.

Ketiapin, bir atipik antipsikotik ajandır. Uyku latansını kısaltır, REM uyku yüzdesini ve uyanıklık süresini azaltır. Toplam uyku süresini, uyku etkinliğini, N2 uykusunu ise artırır. Bu çalışmada ketiapin kullanan primer insomni olgularında N3 süresi daha kısa ve uyku yüzdesi daha düşük, N2 uyku yüzdesi ise daha uzundu. İnsomni tedavisinde herhangi bir antipsikotik ilacın plasebo kontrollü çalışması yoktur.

Anahtar Kelimeler: Ketiapin, primer insomni, nörodejeneratif hastalıklar, polisomnografi

Giriş

Ketiapin bir benzodiazepin türevi atipik antipsikotiktir. Serotonin, dopamin, histamin ve adrenerjik reseptörleri üzerinde antagonizma etkisine sahiptir. Dopamin ve seratonin antagonizması ile antipsikotik etkinlik gelişirken diğer reseptör antagonizmaları ile yan etki profili oluşur (tip-1 histaminik reseptör (H1); somnolans, adrenerjik alfa 1; ortostatik hipotansiyon). Şizofreni, bipolar bozukluk ve majör depresif bozuklukta kullanımı için 1997 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi/U.S. Food and Drug Administration onayı almıştır. Ayrıca  ajitasyon, agresyon, deliryum, genel anksiyete bozukluğu, obsesif kompulsif bozukluk, posttravmatik stres bozukluğu ve nörodejeneratif hastalıklarda görülen psikoz tablolarında yardımcı tedavi olarak kullanılır.^1-5 Bu hastalıklarda tedavi 25-800 mg arasında değişkenlik gösterir ve titrasyon ile başlanması önerilir. Son yıllarda, insomni tedavisi için 25-100 mg dozunda reçete edilme oranları tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de artmıştır.^{6, 7} İnsomni için küçük çaplı, düşük hasta sayısı ile yapılmış çalışmalarda etkinliği zayıf bir şekilde belgelendirilmiştir. Dozdan bağımsız kardiyovasküler, endokrin & metabolik, gastrointestinal, azalmış hemoglobin düzeyi ve nörolojik yan etkiler (ajitasyon, baş dönmesi, uyuşukluk, baş ağrısı ve yorgunluk) görülebilir. Ayrıca antikolinerjik aktivitede artış, hipertrigliseridemi ve ilişkili pankreatit,⁸ ekstrapiramidal tardif tablolar, agranülositoza varabilen hematolojik patolojiler,⁹ yeni başlangıçlı diabetes mellitus,¹⁰ hipotirodizm¹¹ ve nöroleptik malign sendrom¹² gibi nadir ancak ciddi yan etkiler de bildirilmiştir.

Ketiapinin uyku üzerine etkisi genellikle psikiyatrik bozukluklarda sekonder sonlanım olarak değerlendirilmiştir. Psikoz, bipolar bozukluk veya depresyon gibi hastalıklarda gelişen uyku patolojileri üzerine etkisine bakılmış, altta yatan primer bozukluğun tedavisinden kaynaklı olumlu etki ile eşlik eden uyku problemlerine etkisi arasında ayrım yapmanın zor olduğu, aksine tam tersi etkilerinde görülebileceği belirtilmiştir.¹³ Yakın geçmişte yapılan çalışmalarda uykusuzluk için ketiapin kullanımı dokümantasyon eksikliği nedeniyle tavsiye edilmemiştir.¹⁴ Bir başka çalışmada ketiapin endikasyonu olan hastalarda bile kullanımının kar-zarar oranına bakıldığında dezavantajlı olduğu vurgulanmıştır.¹⁵

Bu çalışmanın amacı primer insomni tanılı hastaların polisomnografi kayıtlarını nörodejeneratif hastalıklar ile karşılaştırarak ketiapinin uyku yapısı ve devamlılığı üzerine etkisini ortaya koymaktır.

Gereç ve Yöntemler

2010-2023 yılları arasında nöroloji polikliniğinde değerlendirilerek uyku bozuklukları ön tanısı ile polisomnografi tetkiki yapılan 49 hastanın kayıtları retrospektif olarak değerlendirildi. Öykü, fizik muayene, elektrokardiyogram ve rutin laboratuvar incelemeleri (kreatinin, üre, karaciğer enzimleri, kan hücresi sayımı ve elektrolitler) ve polisomnografi sonuçları kaydedildi. Polisomnografi incelemesi 6-kanal elektroensefalografi ile birlikte tüm gece süresince yapıldı. Beyin elektriksel aktivitesinin değerlendirilmesinin yanı sıra iki kanal elektrookülogram, çene, sağ ve sol tibialis anterior, vücut pozisyonu, oro-nazal termal sensör, nazal basınç sensörü, torakal ve abdominal solunum hareketleri, elektrokardiyografi, nabız, solunum sesleri kaydı, O₂ satürasyonu ve senkron video kaydı yapıldı.

Çalışmada kontrol grubu olarak nöroloji pratiğinde ketiapin kullanımının daha sık olduğu nörodejeneratif hastalıkları olan olgular seçildi. On sekiz yaş üstü; primer insomni grubu için polisomnografi tetkiki ile kesin tanılı hastalar ve nörodejeneratif hastalık kontrol grubu için Parkinson hastalığı veya Parkinson plus sendromlarından multi sistem atrofi tanılı hastalar çalışmaya dahil edildi. Polisomnografi tetkiki yapıldığı dönemde uyku yapısı ve devamlılığını bozucu etkisi olabilecek herhangi bir farmakolojik ajan kullanımı, ek hastalık, metabolik disregülasyon, enfeksiyon varlığı, eşlik eden diğer psikiyatrik hastalıklar ve hızlı göz hareketi/rapid eye movement (REM) uykusu davranış bozukluğu tespit edilenler çalışma dışı bırakıldı. Bu çalışma Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’nun 20.06.2023 tarih ve 2023-14/2 sayılı etik kurul onayı ile yapılmıştır.

İstatistiksel Analiz

Verinin normal dağılım gösterip göstermediği Shapiro-Wilk testi ile incelenmiştir. Tanımlayıcı istatistikler nicel veri için ortalama ve standart sapma veya medyan (minimum-maksimum), nitel veri için frekans ve yüzde olarak belirtilmiştir. Normal dağılım gösteren veri için bağımsız iki grup karşılaştırmasında t-testi normal dağılım göstermeyen veri için Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik verinin analizinde Pearson ki-kare, Fisher-Freeman-Halton ve Fisher’in kesin ki-kare testleri kullanılmıştır. İstatistiksel test sonuçlarında anlamlılık bulunması durumunda çoklu karşılaştırma testlerinden Bonferroni testi kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki ilişkiler Spearman korelasyon katsayısı ile incelenmiştir. Anlamlılık düzeyi a=0,05 olarak belirlenmiştir. Verinin istatistiksel analizi IBM SPSS 28.0 (IBM Corp. Released 2021. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 28.0. Armonk, NY: IBM Corp.) istatistik paket programında yapıldı.

Bulgular

Ketiapinin primer insomni ve nörodejeneratif hastalık üzerine polisomnografiye etkisini değerlendirdiğimiz çalışmamıza 26’sı kadın, 23’ü erkek olmak üzere toplam 49 hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 56,67±13,54 (22-83) idi. Her iki hastalık grubu veya ketiapin kullanan veya kullanmayan hastalar arasında yaş dağılımı açısından farklılık saptanmadı. Primer insomni tanılı hastalar içinde kadın cinsiyet daha fazlaydı. Kullanılan ortalama ketiapin dozu 59,37 mg (minimum-maksimum: 25-225) idi. Uyku latansı, evre 1 (N1) uyku süresi, evre 2 (N2) uyku süresi, ortalama ve minimum SO₂ ve apne-hipopne indeksi (AHİ) için hasta grupları arasında istatiksel anlamlı fark saptanmadı. Total uyku süresi, evre 3 (N3) uyku süresi ve REM uyku süresi nörodejeneratif hastalıklarda daha fazlaydı (Tablo 1). Ketiapin alan primer insomni tanılı hastalarda toplam uyku süresi, N1 uyku süresi, N3 uyku süresi, REM uyku süresi ve AHİ sırasıyla %9,2 (247,87±101,74; 272,71±89,1) %10,5 (14,4±4,89; 16,21±7,53), %37,2 (54,97±27,22; 87,53±32,19), %73,1 (25,73±20,32; 42,53±29,84), %5,6 (4,34±7,04; 4,6±6,81) oranında daha kısa; uyku latansı %30,3 (43,8±38,72; 33,21±29,11) ve N2 uyku süresi %27,6 (152,55±84,19; 119,53±52,31) ise daha uzundu (Şekil 1). Ancak bu farklılıklardan sadece ketiapin kullanan primer insomni olgularında N3 uyku süresinin daha kısa olması istatiksel olarak anlamlıydı (Tablo 2). Ketiapin kullanmayanlarda hastalıklar arasında parametrelerde herhangi bir farklılık yoktu. Ketiapin kullananlarda ise uyku süresi ve REM uyku süresi nörodejeneratif grupta, uyku latansı ise primer insomni grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (Şekil 2). Uyku evrelerinin toplam uyku süresine oranları değerlendirildiğinde nörodejenetarif grupta anlamlı herhangi bir farklılık saptanmaz iken primer insomni grubunda ketiapin kullananlarda kullanmayanlara göre N2 uyku yüzdesi daha yüksek iken, N3 uyku yüzdesi daha düşüktü (Şekil 3).

Tartışma

Primer insomni tedavisinde ketiapinin kullanımı Avrupa Uyku Araştırma Derneği ve Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi Klinik Uygulama Kılavuzları’nda yetersiz dokümantasyon ve önemli yan etkileri nedeniyle önerilmemiştir.^{16, 17} Ketiapinin düşük dozlarda kullanımı bağımlılık potansiyeli olan hipnotiklere alternatif olarak onaysız bir şekilde etiket dışı pazarlandığı için üretici firma cezaya çarptırılmıştır.¹⁸

Ketiapin kullanımının uyku fizyolojisine etkisini polisomnografi ile değerlendiren çalışma sayısı kısıtlıdır. Bu çalışmalar da genellikle psikiyatrik bozukluklarda, az hasta ve örneklem sayıları ile yapılmıştır. Bipolar bozuklukta akut dönemde ilaç titrasyonu ile uyku süre ve kalitesinde iyileşmenin polisomnografi ile gösterildiği bir çalışmada ketiapin sonrası toplam uyku süresinde ve REM gecikmesinde uzama saptanmış, yavaş uykuya geçiş süresinde ise azalma gözlenmiştir. Antidopaminerjik, antiserotonerjik, antihistaminerjik ve antiadrenerjik etkileri ile uyku indüksiyonunu ve kortizolü azaltarak bozulmuş patofizyolojinin düzeltilmesine katkı sağlayabileceği belirtilmiştir.¹⁹ Bipolar bozuklukta yapılan bir başka çalışmada uyku etkinliği, toplam uyku süresi, uyanma sayısı, yatakta geçirilen süre ve uykuya başlama gecikmesinde önemli bir değişiklik saptanmadı. Akut dönemde hem toplam N2 hem de toplam non-REM süresinin yüzdesini artırmış, REM uyku yüzdesi azalmış ancak 3-4 hafta sonra bu farklılığın ortadan kalktığı belirtildi. Diğer non-REM ve REM uykusu parametrelerinde ise anlamlı değişim saptanmadı. Sonuç olarak bir yardımcı tedavi olarak ketiapinin bipolar hastalarda uyku mimarisini başta kısmen düzelttiği ancak bir süre sonra mimariye etki etmediği vurgulanmıştır.²⁰ Alkol bağımlılığında yapılan bir diğer çalışmada ise toplam uyku verimliliğine etkisi olmadığı ancak uyanma, uyku başlangıcı gecikmesi ve N2 uyku süresinde artışa neden olarak uyku sürekliliğini iyileştirdiği gösterilmiştir.²¹

Sağlıklı erkek bireylerde yapılan çift kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışmada plasebo ve ketiapin kullanımı (25 ve 100 mg iki ayrı dozda) polisomnografi kayıtları ile karşılaştırılmış, uykunun başlamasının hızlandığı, toplam uyku süresi artarken uyanık geçirilen sürenin azaldığı saptanmış, REM uykusu yüzdesinde ise 100 mg dozlarında azalmanın başladığı belirtildi.²² On dokuz sağlıklı erkek bireyin değerlendirildiği bir başka çalışmada plasebo grubu ile ketiapin veya mirtazapin karşılaştırılmış her ikisinin de toplam uyku süresini yaklaşık yarım saat artırdığı, uyanma sayısını yaklaşık %35-40 azalttığı, ketiapinin N2 uyku süresini artırırken mirtazapinin N3 uyku süresini artırdığı saptanmış. Sonuç olarak her iki tedavinin de uykuya dalmayı kolaylaştırdığı belirtilmiş ancak gündüz uykuluğa ve dikkat eksikliğine de neden olduğu vurgulanmıştır.²³ Yüz sağlıklı erkekte polisomnografi ile uyku yapısını ve öznel uyku kalitesini araştıran bir diğer çalışmada akustik olarak oluşturulan stres koşulları altında uyku indüksiyonunu ve sürekliliğini önemli ölçüde iyileştirdiği, toplam uyku süresinde, uyku verimliliğinde, N2 uyku yüzdesinde ve subjektif uyku kalitesinde artış görüldü.²² Primer insomnide 25-75 mg arasındaki dozların polisomnografiye etkisinin değerlendirildiği bir başka çalışmada, objektif uyku parametrelerini kısmen düzelttiği ancak uyku başlangıcındaki gecikmeyi azaltmadığı ve uykuyu başlatmada zorluk çeken hastalar için ketiapinin yararının muhtemelen daha düşük olduğu (klasik hipnotiklerden farklı olarak) sonucuna varılmıştır.²⁴ Primer insomnide 25 mg ile yapılan bir başka çalışmada uyku parametreleri üzerine plasebo ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark olmadığı, ayrıca artmış yan etki oranı bildirildi.²⁵ Yakın geçmişte yapılan çalışmalarda ilaç olarak sodyum oksibat, rofekoksib, ketiapin ve klozapin, ilaç sınıfı olarak ise antipsikotikler, benzodiazepinler ve afyon alkaloidlerinin obstrüktif uyku apne sendromunu ortaya çıkarabileceğini ya da ağırlaştırabileceği belirtilmiştir.²⁶ Polisomnografi dışı skorlamalar üzerinden yapılan uyku kalitesinin subjektif olarak değerlendirildiği çalışmalarda Parkinson hastalığında uykusuzluğun güvenli ve etkili bir tedavisi olabileceği²⁷ ve majör depresif bozuklukta plaseboya karşı 50-300 mg uzatılmış salınım formunda uyku bozukluğu semptomlarını iyileştirdiği saptanmıştır.²⁸

Ketiapin uyku latansını kısaltır, REM uyku yüzdesini, uyuduktan sonraki uyanıklık süresini azaltır. Toplam uyku süresini, uyku etkinliğini, N2 uykusunu artırır. Sedasyon, baş ağrısı, kilo alımı, elektrokardiyografide gözlenen QT aralığının uzaması, ekstrapiramidal sistem yan etkileri görülebilir. Çalışmamızda ketiapin kullanımından bağımsız olarak primer insomni tanılı hastalarda toplam, N3 ve REM uyku süresinin nörodejeneratif hastalıklara göre beklendiği gibi daha kısaydı. Ketiapin kullanan nörodejeneratif hastalarda uyku parametrelerinde anlamlı farklılık saptamazken primer insomnide N3 uyku süresi daha kısa ve N3 uyku yüzdesi daha düşüktü. N2 uyku yüzdesi ise daha yüksekti. Hastaların hastalık gruplarına göre farklılıklarını değerlendirdiğimizde ise ketiapinin primer insomni tanılı hastalara göre nörodejeneratif hastalarda toplam uyku süresi, REM uyku süresi ve uyku latansına daha olumlu etkisi olduğunu, hatta istatiksel anlamlı olmasa da primer insomnide uyku latansınının ketiapin kullananlarda tam tersi olarak uzadığını gözlemledik. Uykunun yarısını oluşturan N1 ve N2 dönemlerinin işlevleri halen tam olarak bilinmemektedir. Derin uyku dönemi olan N3 döneminin ise fiziksel dinlenmeyi sağladığı, erişkinlerde hücre yenilenmesini ve onarımını hızlandırdığı ileri sürülmektedir. Elde ettiğimiz veriler sonucunda ketiapin kullanımının primer insomnide N2 uyku yüzdesini görece artırsa da, N3 (istatiksel anlamlı olarak), N1 ve REM uyku sürelerinde kısalma ve N3 uyku yüzdesinde azalma ile tedaviye yardımcı olmadığı hatta uyku mimarisinin daha karışık bir hale geldiğini gözlemledik.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışma retrospektif planlandığı için ilaç kullanımına göre ve iki ayrı hastalık grubu (primer insomni ve nörodejeneratif hastalıklar) karşılaştırılarak değerlendirmeler yapılmıştır. Elde ettiğimiz sonuçlar prospektif olarak aynı hasta grubunda tedavi öncesi ve sonrası sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırma yapılarak desteklenmelidir.

Sonuç

Akut insomni olgularında medikal tedavi yararlı olabilir. Bu tür olgularda geleneksel hipnotik ilaçlar kullanılabilir ve kısa süreli (<2-4 hafta) tedavi tercih edilir. İnsomni tedavisinde herhangi bir antipsikotik ajanın geniş ölçekli plasebo kontrollü çalışması yoktur. Bu çalışmanın sonucu olarak ketiapin primer insomnide N2 uyku yüzdesini artırsa da, N3, N1, REM uyku süreleri ve N3 uyku yüzdesinde azalmaya yol açarak uyku mimarisini daha karışık bir hale getirdiğini gözlemledik. Bu değişimlerin primer insomni tedavisine yardımcı olmamasının yanı sıra karşılaşılabilecek yan etkiler de göz önüne alındığında kullanımı dezavantajlı gözükmektedir. Ketiapin uyku bozuklukları tedavisinde yeri olmadığı, yalnızca eşlik eden psikiyatrik bozukluk durumunda kullanılması gerektiğini çalışmamızın sonuçları ışığında tekrar vurguluyoruz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’nun 20.06.2023 tarih ve 2023-14/2 sayılı etik kurul onayı ile yapılmıştır.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.B.D., Konsept: F.S., Dizayn: F.S., Veri Toplama veya İşleme: F.S., A.B.D., Analiz veya Yorumlama: A.B.D., F.S., Litaratür Arama: F.S., A.B.D., Yazan: F.S.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.