ÖZET
Obezite Hipoventilasyon sendromunda (OHS), saf Obstrüktif Uyku Apne sendromuna (OUAS) göre pulmoner hipertansiyon (PH) önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ancak bu konuda literatürde az sayıda çalışma mevcuttur. Bu nedenle çalışmamızda OHS ve saf OUAS olgularını, sağ kalp ile ilişkili ekokardiyografik parametreler ve PH açısından değerlendirdik.
Polisomnografi ile tanı konulan obez [vücut kitle indeksi (VKİ) >30 kg/m2] OUAS olguları çalışmaya dahil edildi. Olgular OHS ve saf OUAS olarak iki gruba ayrıldı. OHS tanı kriterleri obezite (VKİ >30 kg/m2) ve başka bir nedenle açıklanamayan (nöromüsküler hastalık, göğüs duvarı patolojileri, restriktif ve obstrüktif akciğer hastalıkları gibi) gündüz hiperkapnisi (PaCO2 >45 mmHg) olarak tanımlanmıştır. Ciddi hipotiroidi, böbrek ve kalp yetmezliği, kardiyak ilaç anamnezi olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Olgulara transtorasik ekokardiyografi yapıldı ve sol kalp patolojisi olanlar çalışma dışı bırakıldı. Sistolik pulmoner arter basıncı (PABs) >35 mmHg olması, PH olarak kabul edildi.
Çalışmaya alınan 115 olgunun (ortalama yaş: 49,3±10,6/yıl, kadın/erkek: 53/62, VKİ: 40,5±6,1 kg/m2) 70’i saf OUAS, 45’i OHS idi. OHS grubunda PABs, sağ ventrikül çapı ve pulmoner velosite saf OUAS grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,002, p=0,015, p=0,012). OHS grubunda, PH sıklığı saf OUAS grubuna göre anlamlı olarak daha fazlaydı (%48,8 ve %17,1, p<0,001). Genel grupta, PABs değeri ile apne-hipopne indeksi, OUAS ağırlığı, oksijen desaturasyon indeksi, SpO2 <%90 geçen süre ve OHS varlığı arasında pozitif korelasyon vardı (sırasıyla; r=0,307, p=0,001; r=0,259, p=0,005; r=0,405, p<0,001; r=0,162, p<0,001; r=0,305 p=0,001). PABs ile ortalama ve minimum SpO2 arasında negatif korelasyon vardı (sırasıyla r=-0,404, p<0,001; r=-0,344, p<0,001).
OHS olgularında; PABs, sağ ventrikül çapı ve pulmoner velosite ve PH sıklığı saf OUAS’a göre daha yüksektir. OHS olgularına rutin olarak ekokardiyografik değerlendirme de yapılmalıdır.
Giriş
Obezite Hipoventilasyon sendromu (OHS), obezite [vücut kitle indeksi (VKİ) >30 kg/m2] varlığında başka bir sebep olmadan (nörolojik, müsküler, mekanik veya metabolik) hiperkapniye yol açan hipoventilasyon ile karakterize bir durumdur. Olguların çoğunda eşlik eden Obstrüktif Uyku Apne sendromu (OUAS) mevcuttur. Uyku laboratuvarlarına başvuran hastaların %10-20’sinde ve yatarak tedavi edilen VKİ>50 kg/m2 olan hastaların da %50’ye yakınında OHS olduğu bildirilmiştir (1). Bir meta analizde, OUAS olgularında OHS sıklığı %19 saptanmış, tüm popülasyona oranlanınca OHS sıklığının 1000’de 1,5-3 olduğu bildirilmiştir (2-3). Tüm dünyada artan obezite nedeni ile OHS sıklığı ve önemi giderek artmaktadır. OHS olgularında başta kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere eşlik eden ko-morbiditeler nedeni ile hastane yatış oranı ve sağlık harcamaları yüksektir (4-8).
OHS’de normal obezlere ve saf OUAS olgularına göre pulmoner hipertansiyon (PH) ve kor pulmonale daha sıktır (9-11). Bu nedenle morbidite ve mortalite de yüksektir (4-12). Yapılan sınırlı sayıdaki çalışmada OHS olgularında PH sıklığı %50-88 olarak bildirilmiştir (11-17). Ancak bu çalışmaların çoğu retrospektiftir ve hasta sayıları azdır. Ayrıca bu araştırmaların çoğunda PH’ye neden olabilecek diğer hastalıklar dışlanmamıştır ve hasta popülasyonları homojen özellikte değildir.
Ülkemizde OHS olgularında noninvaziv sağ kalp değerlendirmesine ve PH sıklığına yönelik çalışma yoktur. Bu nedenle çalışmamızda OHS olgularında sağ kalp fonksiyonları ile ilişkili ekokardiyografik parametreleri [sağ ventrikül çapı, pulmoner velosite, triküspit anüler düzlem sistolik hareketi (TAPSE), sistolik pulmoner arter basıncı (PABs)] ve PH sıklığını araştırmayı ve bu sonuçları obez saf OUAS olguları ile karşılaştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Kesitsel olarak dizayn edilen çalışmaya Şubat 2013-Nisan 2013 tarihleri arasında polisomnografi ile tanı konulan obez (VKİ
> 30 kg/m2) OUAS olguları alındı. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı (onay numarası: 2013/381). OHS tanısı için; VKİ >30 kg/m2 ve başka bir nedenle (nöromusküler hastalık, göğüs duvarı patolojileri, restriktif ve obstrüktif akciğer hastalıkları) açıklanamayan gündüz hiperkapni [parsiyel arteriyel karbondioksit basıncı (PaCO2 >45 mmHg)] kriterleri kabul edildi. Ciddi hipotiroidi, böbrek yetersizliği, kalp yetmezliği olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Demografik özellikler, VKİ (kg/m2), solunum fonksiyon parametreleri, Epworth Uykululuk Skoru, arter kan gazı analizleri kaydedildi. Arter kan gazı, polisomnografi sabahı uyanır uyanmaz istirahat halinde oturur pozisyonda alındı ve analiz edildi (Radiometer ABL 5, Copenhagen, Denmark cihazı). Solunum fonksiyon parametreleri olarak zorlu vital kapasite (FVC), zorlu ekspiratuvar volüm 1. saniye (FEV1) ve FEV1/FVC oranı ZAN 74N cihazı kullanılarak kaydedildi. Serum pro-beyin natriüretik peptid (BNP) düzeyleri kaydedildi (Cobas 6000, Roche, Japan). Tüm olgulara transtorasik ekokardiyografi (TTE) yapıldı, sol kalp patolojisi olanlar çalışma dışı bırakıldı. Kapsamlı M mod, transtorasik 2-boyutlu, ve doppler ekokardiyografik incelemeler, olguların hemodinamik ve klinik özelliklerini bilmeyen bir klinisyen tarafından lateral dekübitüs pozisyonunda (Vivid 7; GE Medical Systems, Solingen, Germany) yapıldı. Sağ ventrikül için ventrikül çapı, duvar kalınlığı, TAPSE değerlendirildi. TAPSE sistol ve diyastol sırasında lateral triküspit halkanın yer değiştirmesi ölçülerek kaydedildi. En yüksek ve en düşük düzlem pozisyonları arasındaki fark TAPSE olarak kabul edildi. Normal sağ ventrikül sistolik fonksiyonu için TAPSE >17 mm kriteri kabul edildi. Tüm ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Derneği önerilerine göre yapıldı (18). PABs; triküspit regürjitasyon akım hızından tahmin edildi ve PABs>35 mmHg olması PH olarak kabul edildi. Olgular OHS ve saf OUAS olarak iki gruba ayrıldı. OHS olgularının TTE ve polisomnografi bulguları, obez saf OUAS olgularının bulgularıyla karşılaştırıldı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirme SPSS 21.0 paket programı (AIMS, İstanbul, Türkiye) kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama ve standart sapma, kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Gruplar arasındaki istatistiksel karşılaştırmada Student t-testi ve Mann-Whitney U kullanıldı. Kategorik değişkenler ki-kare testi ile karşılaştırıldı. Korelasyon analizi Spearman’s testi kullanılarak yapıldı. Tüm istatistiksel veriler için p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular
Toplam 180 obez OUAS olgusu incelendi. Dışlanma kriterlerine sahip 11 olgu çalışmaya alınmadı. Kalan 169 olgunun altısı da çalışma dışı bırakıldı (4’ünde TTE ile kaliteli görüntü alınamadığı için ve 2’sinde daha önceden bilinmeyen sol kalp yetmezliği saptandığı için). Çalışma kriterlerine uyan 163 olgunun 48’inde TTE ile triküspit regürjitasyon akım hızından PABs ölçülemediği için toplam 115 olgu (ortalama yaş: 49,3±10,6/yıl, kadın/erkek: 53/62, VKİ: 40,5±6,1 kg/m2) üzerinden analiz yapılarak çalışma tamamlandı. Olguların 70’i saf OUAS, 45’i OHS idi. OUAS olgularında hastalık şiddeti 31’inde ağır, 26’sında orta, 13’ünde hafif idi. OHS grubunda VKİ, PaCO2 basıncı ve Epworth Uykululuk Skoru anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p=0,013, p<0,001, p=0,008). FVC ve PaO2 değerleri ise OHS grubunda anlamlı olarak düşüktü (p=0,012, p=0,001). OHS ve saf OUAS gruplarının serum pro-BNP düzeyleri benzerdi. OHS grubunda apne-hipopne indeksi (AHİ), oksijen desaturasyon indeksi (ODİ), uykuda oksijen saturasyonu (SpO2) <%90 geçen süre anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla p=0,005, p<0,001, p<0,001). Uyku süresince ortalama SpO2 ve minimum SpO2 değerleri anlamlı olarak düşüktü (sırasıyla p<0,002, p<0,001) (Tablo 1). OHS grubunun %95,6’sında, OUAS grubunun %83,8’inde ODİ >10/sa idi. TTE ile yapılan ölçüm sonucu OHS grubunun ortalama PABs değeri OUAS grubundan anlamlı olarak yüksekti (p=0,002). OHS grubunda, PH görülme sıklığı %48,8 olup saf OUAS grubuna göre (%17,1) anlamlı olarak daha fazla idi (p<0,001). Sağ ventrikül çapı ve pulmoner velosite OHS olgularında anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla p=0,015, p=0,012). Her iki grubun TAPSE değerleri benzerdi. OHS ve saf OUAS gruplarının TTE bulguları Tablo 2’de özetlenmiştir.
OHS olgularının ekokardiyografik verileri ağır OUAS olguları ile karşılaştırıldığında OHS grubunda PABs ve pulmoner velosite değerleri daha yüksekti (sırasıyla p=0,03, p=0,005) ve PH sıklığı daha fazla idi (p=0,015) (Tablo 3).
PH saptanan OHS (n=22) olgularının, PH olan OUAS (n=12) olgularına göre; PaCO2, AHİ ve uykuda SpO2 <%90 geçen süre değerleri belirgin yüksekti (sırasıyla p<0,001, p=0,03, p<0,001) ve ortalama ve minimum SpO2 değerleri anlamlı olarak düşüktü (p=0,004, p<0,001). PH saptanan OHS ve OUA olgularının demografik özellikleri, Epworth Uykululuk Skorları, solunum fonksiyon parametreleri, serum pro-BNP düzeyleri, ODİ, PABs ve TAPSE değerleri arasında ise anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 4).
Tüm olguların dahil edildiği korelasyon analizinde, PABs ile AHİ, OUAS şiddeti, ODİ, SpO2 <%90 geçen süre ve OHS tanısı arasında pozitif korelasyon vardı (sırasıyla r=0,307, p=0,001; r=0,259, p=0,005; r=0,405, p<0,001; r=0,162, p<0,001; r=0,305 p=0,001). PABs ile ortalama ve minimum SpO2 arasında negatif korelasyon vardı (sırasıyla r=-0,404, p<0,001; r=-0,344, p<0,001).
OHS grubunda PABs ile OUAS şiddeti, SpO2 <%90 geçen süre, ODİ, AHİ ve sağ ventrikül çapı arasında pozitif korelasyon vardı (sırasıyla r=0,369, p=0,012; r=0,524, p<0,001; r=0,346, p=0,020; r=0,367, p=0,013; r=0,332, p=0,026). OHS grubunda PABs ile uykuda ortalama SpO2 arasında negatif korelasyon saptandı (r=-0,514, p<0,001).
OUAS grubunda ise PABs ile gündüz PaO2 ve uykuda ortalama SpO2 arasında negatif korelasyon vardı (sırasıyla r= -0,283, p=0,026; r=-0,286, p=0,016). Bu grupta PABs ile SpO2< %90 geçen süre, ODİ, sağ ventrikül çapı arasında pozitif korelasyon vardı (sırasıyla r=0,333, p=0,005; r=0,330, p=0,006; r=0,322, p=0,009). Hafif ve orta şiddette OUAS olgularında PABs ile sadece uykuda ortalama SpO2 arasında negatif korelasyon vardı (r=-0,437, p=0,005).
OHS grubunda AHİ ≥30/saat olanlar (n=26) ve AHİ <30/saat olanlar (n=19) TTE bulguları açısından karşılaştırıldığında sağ ventrikül çapı, PABs ve PH sıklığı AHİ ≥30/saat olanlarda anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla p=0,004, p=0,03, p=0,002). TAPSE ve pulmoner velosite değerleri benzerdi. OUAS olgularında AHİ ≥30/saat olanlar (n=31) ve AHİ <30/saat (n=39) olanlar arasında PABs, sağ ventrikül çapı, pulmoner velosite, TAPSE ve PH sıklığı benzerdi.
Tartışma
Artan global obezite nedeni ile OHS önemli bir halk sağlığı problemi olmuştur. Mevcut çalışmalar OHS olgularında %50-%88 arasında PH ve sağ kalp yetersizliği olduğunu göstermiştir (11-17). Bariatrik cerrahi öncesinde 26 olgunun sağ kalp kateterizasyonu ile değerlendirildiği bir çalışmada, PH tanısı için ortalama PAB >20 mmHg kriter olarak kabul edilmiştir ve PH sıklığı çok yüksek (%88) saptanmıştır. Bu çalışmada sol kalp yetmezliği dışlanmamış ve ortalama VKİ bildirilmemiştir (17). Almeneessier ve ark.’nın (12) 77 OHS olgusunu inceledikleri çalışmada PH tanı kriteri olarak ekokardiyografi ile ölçülen PABs >40 mmHg olması kabul edilmiş ve PH %68,8 sıklığında saptanmıştır. Bu araştırmanın olgu sayısı bizimkinden fazladır, ancak bu çalışmadaki hastalar bizim olgularımıza göre daha obez olup hipotiroidi ve sol kalp yetmezliği gibi PH’ye neden olabilecek diğer nedenler dışlanmamıştır. Alawami ve ark.’nın (16) 2015 yılındaki çalışmasında; OHS’de PH sıklığı %52 saptanmıştır. Bu çalışma retrospektiftir ve PH tanısı ekokardiyografi ile konulmuştur. Ayrıca bu araştırmada sol kalp yetmezliği olan olgular dışlanmamıştır (16). Bizim çalışmamızda sol kalp yetmezliği, hipotiroidi gibi PH’ye yol açan nedenler dışlanmasına rağmen %48,8 oranında PH saptandı.
Yapılan araştırmalarda OUA’da PH sıklığının OHS’ye göre daha düşük (%16-42) olduğu ve PAB’nın hafif yükselmiş olabileceği belirtilmiştir (11,19-25). Yalnız bir çalışmada OUA’da PH sıklığı çok yüksek (%73) olarak bildirilmiştir. Literatürde 1987 yılında yayınlanan ve 15 OUA hastasının PH açısından değerlendirildiği bu çalışmada, olguların çoğunluğunda OUA’ya eşlik eden Kronik Obstrüktif Akciğer hastalığı (KOAH) olduğu belirtilmiştir (26). Biliyoruz ki OUAS’a eşlik eden obstrüktif hava yolu hastalığı olan olgularda PH sıklığı, saf OUAS olanlara göre daha yüksektir (9-11). PH sıklığının %42 bildirildiği çalışmada da hastaların %73’ünde FEV1/FVC oranı %70’in altında idi (20). Bizim araştırmamızda obstrüktif ve restriktif hava yolu hastalığı olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmamızda literatür ile benzer şekilde OUAS’da PH sıklığı %17,1 idi. OHS grubunda ortalama PABs, OUAS grubuna göre anlamlı yüksekti, ancak PH saptanan OUAS ve OHS olgularında PABs açısından fark yoktu. Literatürde OUAS ve PH birlikteliğinde eşlik eden obstrüktif akciğer hastalığının, hipokseminin ve hiperkapninin önemli olduğu, OUA evresinin minör rol oynadığı belirtilmiştir (19). OUAS’da PH sıklığının %16 olarak bildirildiği yakın zamanda yapılan bir çalışmada da OUAS’da PH saptanmasında AHİ’nin belirteç olmadığı, uykuda minimum SpO2’nin ise önemli bir parametre olduğu belirtilmiştir (25). Bizim çalışmamızda OUAS olgularında PABs ile gündüz PaO2, uykuda ortalama SpO2 arasında negatif korelasyon, ODİ ve uykuda SpO2 <%90 geçen süre arasında pozitif korelasyon vardı. Ayrıca OUAS olgularında AHİ ≥30/saat olanlar ile AHİ<30/saat olanlar arasında PABs ve PH sıklığı açısından fark saptanmadı. Tüm bu sonuçlar itibariyle literatür ile benzer şekilde OUAS olgularında PH oluşumunda gündüz ve uyku sırasında oksijenasyonu gösteren parametrelerin AHİ’den daha önemli olduğunu düşünmekteyiz.
OUAS ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişki literatürde iyi tanımlanmıştır, ancak OHS’de kardiyovasküler patolojiler, özellikle de PH oluşma mekanizması yeterince net değildir. Hipoventilasyona bağlı karbondioksit artışı merkezi sinir sistemini uyararak, miyokard kontraktilitesini doğrudan negatif yönde etkiler, kas kuvvetini düşürür ve hiperdinamik kardiyovasküler bir durumun ortaya çıkmasına sebep olur (27). Çalışmamızda PH sıklığının fazla olduğu OHS grubunun PaCO2 değerinin saf OUAS’a göre anlamlı yüksek olması da PH oluşumunda hiperkapninin rol oynadığını düşündürmektedir. Birkaç çalışmada nokturnal hipokseminin ve hiperkapninin pulmoner vazokonstrüksiyona neden olduğu ve sağ ventrikül yükünü artırdığı belirtilmiştir (22,28-31). Bizim çalışmamızda da PH’nin daha fazla olduğu OHS grubunda saf OUAS olgularına göre ODİ, uykuda SpO2 <%90 geçen süre anlamlı olarak yüksek iken ortalama ve minimum SpO2 değerleri anlamlı olarak düşüktü (sırasıyla p<0,001, p<0,001, p<0,001, p<0,001).
Bazı çalışmalarda pro-BNP düzeyi, pulmoner arteriyal hipertansiyonda prognostik belirteç olarak gösterilmiştir (32,33). Buna istinaden serum pro-BNP düzeyinin alveoler hipoventilasyonu olanlarda PH açısından biyolojik belirteç olarak muhtemel rolünün olduğu savunulmuştur. Bizim çalışmamızda serum pro-BNP düzeyi, PH saptanan OHS ve OUAS olgularında benzerdi.
Kauppert ve ark.’nın (34) çalışmasında, gündüz uykululuğunu, OHS olgularında oluşan PH ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bizim çalışmamızda Epworth Uykululuk Skoru, OHS grubunda OUAS grubuna göre anlamlı olarak yüksekti, ancak PH saptanan OHS ve OUAS olgularında Epworth Uykululuk Skoru benzerdi. Ayrıca PABs ile Epworth Uykululuk Skoru arasında korelasyon saptanmadı. Kauppert ve ark.’nın (34) çalışmasında, AHİ ile hipoventilasyona bağlı PH arasında ilişki saptanmazken, bizim çalışmamızda PH saptanan OHS olgularında AHİ, PH’si olan OUAS hastalarına göre belirgin yüksekti. OHS olgularında PABs ile AHİ ve OUAS şiddeti arasında pozitif korelasyon vardı. Araştırmamızda AHİ ≥30/saat olan OHS olgularında PH sıklığı daha fazla idi. Bu olgularda, sağ ventrikül çapı ve PABs AHİ<30/saat olan OHS olgularına göre anlamlı olarak yüksekti. Bu nedenle saf OUAS olgularının aksine OHS grubunda AHİ ile PH arasında bir ilişkinin olabileceğini düşünmekteyiz. Belki de bu olgularda gece boyunca olan hipoventilasyone sekonder gelişen hiperkapni, santral veya miks ağırlıklı apne ve hipopneleri tetiklemektedir. Bu durumu gösterecek olan gece kapnografik değerlendirme çalışmamızda yapılmamıştır.
Araştırmamızda OHS grubunun AHİ değeri, saf OUAS’a göre belirgin yüksekti. Bu durum PABs yüksekliğinin AHİ ile de ilişkili olarak OHS’de yükselmiş olabileceğini düşündürmektedir. Ancak OHS grubu ile ağır OUAS grubunu karşılaştırdığımızda da OHS grubunda PABs daha yüksekti ve PH sıklığı daha fazla idi.
PH tanısı için altın standart yöntem sağ kalp kateterizasyonudur (31). Bu nedenle araştırmamızda TTE ile PH değerlendirmesinin yapılmış olması çalışmamızın kısıtlılığıdır. Nitekim yapılan çalışmalarda da OHS olgularında TTE uygulaması ile PABs ölçümünün obezite nedeni ile teknik olarak sıkıntılı olduğu ve bununla ilişkili olarak PH tanısının atlanabileceği belirtilmiştir (8,35). Ancak sağ kalp kateterizasyonu invaziv bir yöntem olması ve ko-morbid hastalıkları fazla olan bu hasta grubunda kontrast madde kullanımı gerektirmesi nedeniyle pratik bir metod değildir ve bu nedenlerle rutin olarak yapılmamaktadır. Nitekim literatürde OHS, OUAS, KOAH, kronik sol kalp yetmezliği ve hemodiyaliz olgularında PH ile ilgili çalışmalarda tanı için ekokardiyografi kullanılmıştır (12,16,24,25,36-38).
Çalışmamızda TTE ile PABs ölçümü dışında PH ve sağ ventrikül yetersizliği tanısının konulmasında yardımcı olacak sağ ventrikül çapı, pulmoner velosite ve TAPSE değerlendirmesi yapılmıştır. PABs, sağ ventrikül çapı ve pulmoner velosite OHS olgularında anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla p=0,002, p=0,015, p=0,012). Ancak her iki grubun TAPSE değerleri benzerdi.
Sonuç
OHS olgularında PABs, sağ ventrikül çapı ve pulmoner velosite saf OUAS olgularına göre anlamlı olarak yüksektir ve PH saf OUAS’a kıyasla daha fazla sıklıkta görülmektedir. Bu nedenle OHS olgularına rutin olarak ekokardiyografik değerlendirme yapılmalıdır. Morbiditesi ve mortalitesi yüksek olan bu hastalıkta, erken tanı konulması, tedavi planlanması açısından hekimlerin farkındalığının artırılması önemlidir. Konuyla ilgili daha fazla olgu sayısına sahip ve kapsamlı çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (onay numarası: 2013/381).
Hasta Onayı: Tüm katılımcılar sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilmiş ve onay alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: E.K., A.K.B., Konsept: E.K., G.O., A.K.B., Dizayn: E.K., A.P., Veri Toplama ve İşleme: A.P., Z.B., E.K., Analiz veya Yorumlama: Z.B., E.K., A.P., Literatür Arama: A.P., G.O., Yazan: E.K., A.P.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.
