Narkolepsi, gündüz aşırı uykululuğun en önemli nedenlerinden biridir. Klinikte artmış gündüz uykululuğuna eşlik eden hızlı göz harekiti (REM) uykusu ile ilişkili bulgular (hipnagojik/hipnapompik halisünasyonlar, uyku paralizisi) izlenir. Tip 1 formunda klinikte tanımlanan katapleksilerdir. Tip 1 tanısı için artmış gündüz uykululuk yakınması ile birlikte beyin omurilik sıvısı (BOS) hipokretin düzeyinin düşük olması yeterlidir.
Hipokretinin keşfi, narkolepsi patogenezini anlamamıza neden olmuştur. Lateral hipotalamustaki küçük bir nöron grubundan sentezlenir. Bu nöron grubunun dejenerasyonu ile klinik oluşur. Narkolepsinin HLA ve T hücre reseptör polimorfizmi ile olan ilişkisi oldukça güçlü olmasına karşın halen spesifik bir antikor gösterilememiştir. HLA DQB1*06:02 narkolepsi tip 1 hastalarının %92-98’inde pozitif iken kontrollerin sadece %20’sinde pozitiftir. Bu haplotipin risk oranı 251:1’dir. Yine tip 2 narkolepsilerin %48-56’sında da DQB1*06:02 pozitifliği bulunmaktadır.
BOS hipokretin narkolepsi tip 1 hastalarının %90-95’inde, tip 2 hastalarının ise %24-32’sinde <100 qg/mL düzeyindedir. Otopsi çalışmalarından da bu hastaların hipotalamuslarında hipokretinerjik nöronların dejenerasyonu gösterilmiştir. Bununla birlikte hipokretin-1, hipokretin-2, preprohipokretin ya da hipokretin reseptörüne karşı spesifik bir antikor gösterilememiştir.
2009-2010 yıllarındaki H1N1 influenza salgını ile artmış bir narkolepsi frekansı ortaya çıkmıştır. Özellikle AS03 adjuvan Pandemrix aşısı ile ilişki ortaya konmuştur. Aşılanma sonrasında narkolepsi kliniğinin ortaya çıkması gün veya ayları bulmasına rağmen yine DQB1*06:02 haplotipine sahip olanlarda daha sık izlenmiştir. Bununla birlikte bu aşının kullanılmadığı Çin’de de artmış sıklık izlenmiştir. Tek bir çalışmada oreksin negatif Pandemrix ilişkili narkolepside oreksin, melanin konsantre hormon nöronlara karşı antikor izlenip diğer çalışmalarda benzer sonuçlar ortaya çıkmamıştır. Benzer bir durum beta hemolitik streptokok enfeksiyonları (streptococcus pyogenes) için de geçerlidir. Streptolisin O ve DNase B kan düzeyleri DQB1*06:02 pozitif narkolepsilerde kontrollerden daha yüksek bulunmuştur.
Çalışmalarda T hücre reseptör alfa diğer bir sellüler immünitenin göstergesi olarak ortaya konmuştur. Narkolepsideki hipokretinerjik nöron kaybının diğer bir nedeni olarak da pürinerjik reseptör alt tipi P2Y11 geni suçlanmıştır. Bu gen, CD8 T lenfositler ve NK hücreleri aracılığı ile hücresel ölümü engellediği bilinmektedir.
Tribbles homolog 2 (TRIB2) hipokretin nöronlarında bulunan bir protein olup buna karşı gelişen antikorlar tip 1 narkolepside gösterilmiştir. Anti-TRIB2 antikorlar ile başta otoimmün üveitte gösterilmiştir. Narkolepsi tip 1’in erken dönemlerinde (2-3 yıl) yüksek oranda saptanabilmektedir. Pasif immünizasyon ile farelerde hastalık oluşturulabilmektedir. İmmünmodülasyon ile de klinik düzelme sağlanabilmektedir. Bununla birlikte hiçbir çalışmada multipl sklerozda olduğu gibi BOS’de oligoklonal bant saptanamamıştır.
Narkolepside gösterilen bazı hastalığa spesifik olmayan antikorlarda bulunmaktadır. Aquaporin-4 antikoru sıklıkla Nöromiyelitis optika spektrum hastalıklarında saptanmasına rağmen, bu antikora sahip hastalarda tipik narkolepsi kliniği de ortaya çıkmaktadır. Ma1 ve Ma2 antikorlarının da narkolepsi ile ilişkisi saptanmıştır. Hastaların yaklaşık %30’unda katapleksi atakları kliniğe eşlik eder. Buna rağmen hastaların yarısında hipokretin düzeyi düşüktür.
Narkolepside immünmodülatör tedavinin etkisi birkaç çalışma dışında gösterilememiştir. Erken dönemde uygulanan intravenöz immünoglobulin (IVIG) ile bazı olgularda hastalık kontrolü sağlanabilmiştir. Tek bir çalışmada da BOS hipokretin-1 düzeyleri IVIG uygulaması sonrasında normale gelmiştir.
Morvan sendromu, nadir görülen kliniğinde dirençli insomni ve REM uykusu davranış bozukluğunun (atonisiz REM) da bulunduğu kompleks bir hastalıktır. 2001 yılında Morvan sendromunun voltaj bağımlı potasyum kanal antikoru ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte ilerleyen yıllarda CASPR2 ve LGI2 antikorlarının da patofiyolojide yer aldığı gösterilmiştir. Bu klinik durum genellikle immünomodülatör tedavi (IVIG) ile düzeltilebilmektedir.
Uykuda solunum bozukluğu nedeni olabilen antikorlar da tanımlanmıştır. NMDA reseptör antikoru genellikle otoimmün ensefalit ile ilişkilidir. Bununla birlikte Santral Hipoventilasyon sendromu bu hastalarda %66 oranında bildirilmektedir. Tıkayıcı Uyku Apne sendromu ile ilişkili antikor ise IgLON5’dir. IgLON5 antikoru, beyin sapı bulguları ile giden beraberinde disotonominin eşlik ettiği ve klinkte tıkayıcı apneler ve nokturnal stridorun da bulunduğu klinik bir tablo ile ilişkilidir. ANNA-2 antikorunun ise nokturnal stridor ile ilişkisi ortaya konmuştur.
Huzursuz Bacaklar sendromu/Willis Ekbom hastalığı (HBS/WEH), birçok neden ile alevlenebilir. Bunların büyük bir çoğunluğunu ise enflamatuvar ve/veya immünolojik mekanizmalar oluşturur. Özellikle incebarsak bakteri artışı (small intestinal bacterial overgrowth) bununla ilişkilidir. Yine streptokok, Lyme, mikoplazma, insan bağışıklık yetmezlik virüsü ve hepatit C virüsü gibi enfeksiyöz ajanlar da HBS/WEH artışına neden olabilmektedir.