Giriş

Erişkin kök hücreleri pek çok dokuda özellikle kemik iliğinde bulunan andiferansiye hücrelerdir. 1963 yılında Toronto’da radyasyon hasarı üzerine yapılan bir çalışma sırasında keşfedilmiştir. Donörden alınan kemik iliği hücrelerinin fareye infüze edilmesi ile birlikte doku rejenerasyonun gözlenmesi tıpta yeni bir çığır açmıştır (1-3).

Kök hücreler farklı hücre tiplerine dönüşebilme potansiyeline ve kendisini yenileyebilme gücüne sahip hücrelerdir. Kök hücreleri:

- Uzun süre bölünebilmeli ve kendini yenileyebilmelidir.
- Farklılaşmamış olmalıdır.
- Özelleşmiş hücrelere dönüşebilmelidir. Erişkin kök hücrelerin farklı dokulara ait hücrelere dönüşebilme kapasitelerine “kök hücre plastisitesi” denir.
- Hasarlanmış dokuyu tamir edebilme yeteneklerine sahip hücrelerdir.

Kök hücreleri başka tür hücrelere farklılaşma kapasitelerine göre 3 alt grupta incelenir:

a) Sınırsız sayıda farklılaşma yeteneği olanlar (Totipotent).
b) Sınırlı sayıda farklılaşabilen, bununla birlikte organizmada birçok dokunun oluşması veya onarımı yeteneğine sahip hücreler (Pluripotent).
c) Tek bir yönde farklılaşabilen hücreler (Unipotent) (1,2).

Pluripotent kök hücreleri tamir etme ve özelleşmiş dokulara dönüşebilme yetenekleri nedeniyle tip 1 diabetes mellitusta adacık hücre rejenerasyonunda, yanık tedavisinde, retinal görme kaybında, spinal yaralanmalarda, miyokardiyal enfarktüsve Parkinson hastalığında pek çok hayvan modelinde etkin bulunmuştur (4-13).

Enflamasyon veya oksidatif stres gibi çeşitli uyarılar sonucu kök hücreleri dolaşıma geçerek hasarlanan organa veya bölgeye gider ve doku tamiri ve rejenerasyonda görev alır. Erişkin kök hücreleri hasarlanan dokuyu onaracak uygun hücrelere diferansiye olma özelliğindedir. Bu hücreler enflamasyon ve oksidatif stres karşısında immünmodülatür rol oynarlar. Daha önce yapılan çalışmalarda kemik iliği kökenli kök hücrelerinin periferik dolaşıma katılarak enflamasyonu baskıladığı ve doku hasarını onardığı pek çok hastalıkta gösterilmiştir. Bu noktadan hareketle daha önce kardiyovasküler hastalıklarda etkinliği gösterilen mezenkimal kök hücrelerinin obstrüktif uyku apne tedavisinde ve özellikle kardiyovasküler morbidite üzerinde önemli rol oynayacağı inancı doğmuştur (14-16).

Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) tekrarlayan havayolu obstrüksiyonu ile karakterize bir hastalık olup erişkinlerin %4-5’ini, çocukların ise %2-3’ünü etkiler (17-20). Tekrarlayan havayolu obstrüksiyonu arteriyel oksijen desatürasyonuna, artmış solunum çabası ve uyku fragmentasyonuna neden olur. Gündüz aşırı uykululuk hali, iş ve trafik kazalarına neden olurken enflamasyon, oksidatif stres ve endoteliyal bozulma, uzun dönemde ciddi nörokognitif bozulma, hipertansiyon, kalp yetmezliği, tip 2 diabetes mellitus, kardiyak aritmiler, ani ölüm, serebrovasküler hastalık ve koroner arter hastalıklarına neden olur. OUAS’da proenflamatuvar ve protrombotik faktörlerin salınımında artış, yetersiz vazodilatasyon, çeşitli enflamatuvar sitokinlerin salınımı endotel hasarı, vasküler bozulma ve erken aterogenez ile sonuçlanır (21-30).

Ciddi sonuçları olmasına rağmen cerrahi, pozitif hava yolu basıncı veya ilaç tedavileri ile istenilen etkin tedavi oranlarına ulaşılamamış olması araştırmacıları yeni tedavi arayışlarına itmiştir. OUAS’da sistemik enflamasyon göstergelerinden C reaktif protein (CRP), leptin, tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin 6, reaktif oksijen radikalleri, adezyon molekülleri artmıştır. Proenflamatuvar sitokin olan TNF somnojenik özellik taşımakta olup OUAS’daki aşırı uyku halinde rolü olduğu düşünülmüştür. TNF antagonistlerinin uykululuk halini düzeltebileceği noktasından hareketle Vgontzas ve ark. OUAS’si olan 8 hastaya Etanercept başlamışlar, çoklu uyku latans testinde objektif uykululuk halinin ortalama 3 dakika arttığını ve apne hipopne indeksinde (AHİ) ise saatte 8 azalma olduğunu bildirmişlerdir. Ancak hem tedavi maliyetinin yüksek olması hem de hayatı tehdit eden enfeksiyonlar gibi ciddi yan etkileri nedeniyle pratikte kullanılmamaktadır (31,32). Yeni etkin tedavi arayışları devam etmekte olup kök hücre tedavisi son yıllarda pek çok hastalık için yüz güldürücü sonular verirken OUAS’da rolü henüz bilinmemektedir.

Kemik iliği kökenli kök hücreleri, mezenkimal kök hücreleri, endothelial progenitor hücreler ve çok küçük embriyonik benzeri kök hücreler (Very small embryonic-like stem cell, VSELs) olarak gruplandırılabilir. Bu hücrelerin enflamasyon yanıtı ve hücre hasarını onarmaları iskemi ve reperfüzyonla seyreden hastalıkların tedavisinde önem kazanmaktadır. Gerek hayvan modellerinde gerekse OUAS hastalarında yapılan kısıtlı çalışmalarda kök hücelerinin enflamasyonu baskılayıcı rol oynadığı gösterilmiştir (1,2,14,33-36).

Obstrüktif Uyku Apne Sendromunda Endoteliyal Progenitör Hücreler

Endoteliyal Progenitor Hücreler (EPH) hasarlı damarın revaskülarizasyonunda, endotel hasarının onarımında ve iskemik dokunun reperfüzyonunda görev alan kemik iliği kökenli kök hücreleridir. Kemik iliği dışında sistemik dolaşımda ve kordon kanında da bulunur. EPH fonksiyonunun azalması veya sayısının düşmesi artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili bulunmuştur. Bu hücreler periferik kanda CD34/KDR çift pozitifliği ile belirlenir. Dolaşımda bulunan EPH’ler hipertansiyon, obezite, hiperkolesterolemi, diabetes mellitus, sigara tüketimi, yaş, cinsiyet veya fiziksel inaktivite gibi pek çok faktörden etkilenir (14,35).

Sitokin salınımı, vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEGF) ve oksidatif stres EPH’lerin kemik iliğinden periferik dolaşıma geçmesine neden olur. Kronik enflamasyon ve oksidatif stresin EPH disfonksiyonuna neden olduğu çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir. İskemik inme, akut miyokardiyal enfarkt gibi perfüzyonun bozulduğu durumlarda bu hücreler tedavide başarılı sonuçlar vermiştir (14,34). OUAS’da tekrarlayan hipoksi ve uyku fragmentasyonu sistemik enflamasyon, sempatik aktivasyon ve oksidatif stresi tetikler. Bu faktörlere verilen EPH yanıtının hayvan ve kısıtlı insan çalışmaları değerlendirildiğinde sonuçların henüz netlik kazanmadığı görülmektedir.

Murri ve ark.’nın çalışmasında OUAS’lı 16 hastanın dolaşımdaki EPH’leri AHİ ve oksidatif stres ile negatif korelasyon gösterirken bir aylık Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) tedavisi sonrasında EPH hücrelerinin sayısı artmıştır (37). Yine Jelic ve ark.’nın 2008 ve 2009 yıllarında yaptıkları çalışmalarda uyku apneli hastalarda kontrol grubunun 1/3’ü ve 1/4’ü oranında dolaşan EPH olduğu, apoptoz göstergesi olarak da endoteliyal mikropartiküllerin arttığı gösterilmiştir. Her iki çalışmada da bir aylık CPAP tedavisi sonunda EPH’lerin artarak kontrol grubunu yakaladığı gösterilmiştir. Ancak CPAP tedavisini reddedenler veya günde 4 saatten az kullanlarda EPH düzeylerinde değişiklik olmamıştır. OUAS bağımsız olarak endotel tamir kapasitesini azaltırken endoteliyal apoptozu arttırır. Bu da hızlandırılmış aterogenez ve artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili bulunmuştur (38,39). Öte yandan Simpson ve ark. ise 12 haftalık CPAP ve shamCPAP tedavilerini karşılaştırdıklarında EPH ve endotel fonksiyonları arasında fark saptamamışlardır (40). Stiefel ve ark. ise OUAS’lı hastalarda dolaşımda olan endoteliyal mikropartiküllerin, endoteliyal hücreleri ve VEGF düzeyinin artarken EPH’lerin azaldığını göstermişlerdir (41). Obstrüktif uyku apneli hastalarda uyku sırasında CD34 seviyesinin kontrole göre arttığı ve 6 ay CPAP kullanımı sırasında azalma eğilimi gösterdiği saptanmıştır (42).

Çocuklarda yapılan çalışmada ise 20 OUAS’lı, 20 kontrol grubundan oluşan çalışmada da hasta grubunda EPH’leri sayısının ve endoteliyal fonksiyonların azaldığı gösterilmiştir (36).

Lui ve ark.’nın 72 OUAS hastasında yaptıkları çalışmada ise noktürnal hipokseminin CD34+ hücrelerini arttırarak vasküler tamir mekanizmalarını uyardığı ancak glikasyon son ürünlerinin artışının erken EPH’lerini (CD133+) ve endotel tamir kapasitesini zaman içinde baskılayarak vasküler patogenezde rol oynadığı sonucuna varılmıştır (43).

Berger ve ark. ise hafif-orta ağırlıkta uykuda solunum bozukluğu eşlik eden akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda EPH’lerin mobilizasyon, proliferasyon ve anjiogenik kapasitelerinin arttığı, monositlerde VEGF ekspresyonunun ve anjiogenik T hücre sayısının sadece akut miyokard enfarktüsü geçiren ancak uykuda solunum bozukluğu eşlik etmeyen hastalara göre artmış olduğu gösterilmiştir. Akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda OUAS prevalansı %60 olarak hesaplanmaktadır. Ancak sıklıkla bu hasta grubunda uyku bozuklukları atlanmaktadır. Bu çalışmada aralıklı hipoksinin EPH’lerin proliferatif ve anjiogenik özelliklerini arttırdığını, akut vasküler hasara karşı endoteliyal savunma mekanizması olarak rol aldığını düşündürmektedir (16,34).

OUAS’da ise hem erişkin hem de çocuk hastalarda yapılan çalışmalarda görüldüğü üzere çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmalarda obez, metabolik veya kardiyovasküler hastalığı olan hastalar dışlanmış ancak dolaşımdaki EPH’lerin arttığı, azaldığı veya değişmediği gibi farklı sonuçlar alınmıştır. Çalışmalara alınan hasta sayılarının kısıtlı olması, EPH’lerinin tanınmasında farklı belirteçlerin kullanılması (CD34+VEGFR2+,CD34+133+,CD34+CD133+VEGFR2+) da değerlendirmeyi daha güçleştirmektedir. Ancak çalışmaların önemli çoğunluğu OUAS’da EPH disfonksiyonu geliştiğini ve EPH sayılarının azaldığını göstermektedir (14,30,34-39,41,43,44).

Kemik iliği ve deri hastalıklarında klinik olarak çok başarılı sonuçlar alınmasına rağmen bu hücrelerin tümor geliştirme potansiyeli de göz önünde bulundurulmalıdır. Hayvan deneylerinde teratom geliştirme potansiyeli izlenmiş olup bir çocuk hastaya intratekal olarak fötal kök hücre verildikten sonra donör orijinli multipl santral sinir sistemi tümörü gelişimi 2009 yılında nöral kök hücre tedavisinde ilk komplikasyon olarak geçmiştir. Verilen kök hücre veya progenitör hücrenin gliom oluşumunda rol oynadığı düşünülmüştür. Uygulama öncesi hücre kültürü ile genetik özelliklerin çalışılması bu nedenle uygun olacaktır (45,46).

Obstrüktif Uyku Apne Sendromunda Mezenkimal Kök Hücreleri

Mezenkimal Kök Hücreleri (MKH) pek çok dokuda bulunan stromal kök hücre topluluğudur. Osteosit, adiposit gibi çok çeşitli hücreler differansiye olabileceği gibi immün sistem hücreleri, yara iyileşmesi, yaşlanmayı geciktirme gibi pek çok fonksiyonda rol oynar. MKH’leri hasar gören dokulara giderler. İmmünsupresif etkileri de bulunmaktadır. Kronik hipoksi MKH’lerin kemik iliğinden dolaşıma geçmesini tetiklediği bunun için pek çok sitokin ve kemokinin aracılık yaptığı gösterilmiştir. Carreras ve ark. OUAS modelleyen hayvan deneylerinde aralıklı hipoksi sonucunda MKH’lerin üç kat artış gösterdiği saptanmıştır. Yine tekrarlayan havayolu obstrüksiyonu MKH’lerin mobilizasyonunu, endotele adhezyonunu ve endotel hasarının onarımını arttırdığı gösterilmiştir. MKH’lerin antienflamatuvar etkisi,  akut miyokardiyal enfarktüs, kolit, böbrek hasarı ve romatoid artritin yanı sıra, OUAS’da da gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında tekrarlayan hipoksik uyarı öncesi MKH intravenöz uygulaması erken sistemik enflamatuvar yanıtı azaltmıştır. Yine, hayvan çalışmalarında MKH’lerin transplantasyonunun OUAS’da atriyal fibrozis gelişimi önler (14,33,47-50).

Obstrüktif Uyku Apne Sendromunda Çok Küçük Embriyon Benzeri Kök Hücreler

VSELs kemik iliği ve kord kanında bulunan pluripotent kök hücreleridir. Crohn hastalığı, inme, akut miyokardiyal enfarktüs gibi patolojik durumlarda kemik iliğinden dolaşıma geçer. Miyokard enfarktüsünü modelleyen hayvan deneylerinde bu hücrelerin transplantasyonu ile sol ventrikül fonksiyonları ve miyosit hipertrofisinde düzelme izlenmiştir. Bu hücreler kardiyomiyositlere ve endoteliyal hücrelere differansiye olarak değişik kardiyoprotektif büyüme faktörü ve sitokin salgılayarak kardiyak onarımda rol oynarlar. Bu grup hücrelerin tümör gelişimine neden olmaması nedeniyle gelecekte tedavide yer alması açısından umut vadetmektedir (51-54).

Sonuç

OUAS’da aralıklı intermitan hipoksi ve uyku fragmentasyonu oksidatif stres, sistemik enflamasyon ve sempatik aktivasyon ile erken aterogenez ve ciddi kardiyovasküler morbidite artışına neden olmaktadır. Endoteliyal progenitor hücrelerin differansiyasyon (farklılaşma) ve vasküler hasarı tamir etme özelliği OUAS hastalarında umut vadetmektedir.